Frampol położony jest na pograniczu Roztocza Zachodniego i Równiny Biłgorajskiej. Północno-wschodnia i wschodnia część obszarów gminy stanowi fragment Szczebrzeszyńskiego Parku Krajobrazowego, a południowa strefę ochronną Lasów Janowskich. Urozmaiconą rzeźbę terenu wieńczy dolina rzeki Białej Łady.

Miasto znajduje się na skrzyżowaniu jednych z najważniejszych szlaków drogowych województwa: drogi wojewódzkiej nr 835 łączącej Lublin z Biłgorajem i Przemyślem i drogi krajowej nr 74 łączącej Kielce i Zamość z polsko-ukraińskim przejściem granicznym w Zosinie.